ASCO2023丨邵志敏教授：早期乳腺癌辅助化疗“心”选择，聚乙二醇化脂质体阿霉素(PLD)心脏安全性和有效性研究亮相ASCO！

Q1

邵教授您好，乳腺癌是全世界女性中最常见的恶性肿瘤，蒽环类和紫杉类药物是治疗乳腺癌常用化疗药物，但多数患者在接受普通蒽环类药物后发生心肌损伤，请您简单谈一谈普通蒽环类药物造成心脏毒性的机制有哪些？

乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤，在国内相当一部分患者（超过70%）都需要在手术后接受辅助治疗，而在乳腺癌的辅助治疗中，蒽环类药物序贯或联合紫杉类药物是标准的治疗策略，其中，表阿霉素、阿霉素以及今天要讲到的多美素^®，虽结构不同，但都属于蒽环类药物。绝大多数的循证医学证据都已证实：蒽环类药物是乳腺癌辅助治疗中非常重要的基石药物。在过去紫杉类药物不可及的时候，蒽环类药物可能要用到6~8个疗程，对心脏的毒性作用较大。

对于蒽环类药物的心脏毒性机制，学者们也做了诸多基础研究，发现蒽环类药物对心肌的损伤机制相当多，主要归纳为三个：其一是与氧化应激有关，可能是由于释放了一些酶，导致了氧化应激，长久则演变成心脏损伤；其二是释放了一系列拓扑异构酶，而拓扑异构酶也可能对心肌造成重要的损伤；其三还有一些其他的机制，比如自噬细胞等导致的心脏的慢性损伤。总之，蒽环类药物对于心脏的毒性影响可分为急性和慢性、短期和长期，其中慢性毒性是指如果蒽环类药物达到一定药物剂量，其对心脏的毒性可能会在若干年后显现出来，比如10年或20年，而一旦表现出心脏毒性尤其是长期毒性，则可能严重影响心脏功能。临床上对蒽环类药物的心脏毒性已经积累了大量数据，也已经引起了足够的重视。

如何避免蒽环类药物的心脏毒性呢？对于这个关键问题，学术界也在不断探索。临床上可能会用一些辅助药物，以达到减少蒽环类药物心脏毒性的目的；当然，新型的蒽环类药物也在不断研发上市，除开发出更优的治疗疗效外，还希望能避免传统蒽环类药物对心脏的损伤，以达到既能有效治疗患者、又可以减少心脏毒性的双重获益。

Q2

您团队开展的“聚乙二醇化脂质体阿霉素(PLD)或阿霉素治疗早期乳腺癌患者的心脏安全性和有效性研究”入选ASCO 2023年会壁报，请您介绍下这项研究开展的主要背景和主要结果？

刚刚分析了蒽环类药物的心脏毒性以及避免心脏毒性的途径，其中之一就是研发出既能有效治疗患者、又能减少心脏毒性的新型蒽环类药物。多美素^®就是基于此初衷研发而来的新型蒽环类药物。

从理论上看，因改变了药物结构和剂型，多美素^®对于心脏的毒性影响很小。当然，对于新的药物，要通过一些临床试验来验证新药的疗效和安全性。基于此，我们团队和石药集团合作设计了一项临床试验，以比较不同蒽环类药物在乳腺癌患者的辅助治疗中的安全性和有效性。该临床试验的结果也是非常好的，结果证实了多美素^®和标准的蒽环类药物阿霉素相比，二者疗效相当，但多美素^®的毒副作用特别是心脏的近期毒副明显降低。目前研究还在随访阶段，以继续观察多美素^®的远期疗效和安全性。总之，临床试验的结果验证了理论结论，即在乳腺癌患者辅助治疗中，与标准的蒽环类药物如阿霉素相比，多美素^®不仅疗效相当，且安全性也是非常可靠的。基于如此振奋的研究结果，我们的研究也在今年ASCO大会上被接收为壁报展示。

Q3

相较于传统阿霉素而言，新型蒽环类药物——聚乙二醇化脂质体阿霉素（多美素^®）的优势主要体现在哪些方面？是如何做到疗效与安全性双优的？

新药的研发主要是通过改变药物结构，以达到提高疗效和减少毒副作用这两个主要目标，多美素^®的研发设计也是基于这两个目标。其主要优势体现在两个方面，一方面是药物半衰期（T_1/2）明显延长，众所周知，半衰期的明显延长可能增加药物在肿瘤细胞内的有效浓度，理论上带来疗效获益；另一方面是毒副作用的减少，这也是非常重要的，多美素®特异的靶向性可以减少毒副作用，这点在临床试验的结果中也得到了验证。总之，像多美素^®这样的药物新剂型的研发，就是要在原有药物的基础上不断摸索，才能开发出疗效和安全性双优的药物。

博士生导师。首批教育部“长江学者奖励计划”特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者，复旦大学特聘教授。现任复旦大学肿瘤研究所所长、乳腺癌研究所所长，复旦大学附属肿瘤医院大外科主任兼乳腺外科主任。

担任中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员、中国抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、中国医师协会临床精准医疗专业委员会乳腺癌专业委员会主任委员、上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副理事、上海市医学会肿瘤专科分会名誉主任委员、第八届亚洲乳腺癌协会主席、《中国癌症杂志》主编。St.Gallen国际乳腺癌大会专家团成员。先后主持国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金、“十五”攻关课题、卫生部临床重点项目、“211”工程Ⅱ期、“985”项目、“973”课题及其他省部级重大科研项目30余项。多次荣获国家科技进步二等奖，教育部科技进步一、二等奖，卫生部科技进步一等奖，上海市科技进步一、二、三等奖。

已发表有关乳腺癌研究的论著近500篇，其中SCI收录400余篇，被国际医学文献引用逾6000次。主编专著10部。